EL CÁNCER DESDE EL PUNTO DE VISTA CITOLÓGICO. PERCY ZAPATA MENDO.
EL
CÁNCER DESDE EL PUNTO DE VISTA CITOLÓGICO
GENERALIDADES
El
cáncer es una enfermedad genética que afecta locus específicos del ácido
desoxirribonucleico o ADN, aunque en la mayoría de los casos no es una
enfermedad hereditaria. En las enfermedades hereditarias, el defecto genético
de los cromosomas paternos se transmite a través de las células sexuales al
cigoto. En contraste, los trastornos genéticos que originan la mayor parte de
los tumores malignos, afectan el ADN de las células somáticas durante el
período de vida de un individuo (1). Esto provoca la proliferación
incontrolable de las células cancerosas, con invasión del tejido adyacente sano
y metástasis, sello de marca que diferencia el cáncer de los tumores benignos.
La investigación biológica básica sobre el cáncer se remonta a los comienzos
del siglo XX, cuando en 1911 Francis Peyton Rous descubrió un virus causante de
sarcomas en aves. Sin embargo, por limitaciones conceptuales y tecnológicas,
solamente durante el último cuarto de siglo se han empezado a producir avances
significativos en el esclarecimiento de los mecanismos moleculares que rigen
los procesos cancerosos.
Su
elevada incidencia y mortalidad, unida al gran sufrimiento que provoca en los
pacientes afectados, convierten al cáncer en un serio problema de salud mundial
y un reto para los servicios de salud. Todavía los tratamientos actuales como
la quimioterapia y la radioterapia, presentan serios efectos indeseables, por
lo que la comprensión de la genética molecular de esta enfermedad
podría tener un
favorable impacto sobre
su diagnóstico, tratamiento
y pronóstico (2). En este trabajo se abordan los aspectos esenciales de
la genética molecular del cáncer, temática de gran actualidad y aplicación, que
abre promisorios caminos a la solución futura
de esta grave
enfermedad. Este artículo
hará énfasis en los principales
genes involucrados en las carcinogénesis, en especial los oncogenes, los
genes supresores del tumor y los genes de reparación del ADN.
MUTACIÓN CANCEROSA
El
cáncer es una enfermedad en la cual una simple célula del cuerpo sufre una
transformación genética que la convierte en una célula maligna. Esta célula y
sus descendientes proliferan a lo largo de muchos años y originan una población
celular conocida como tumor. La transformación maligna de una célula acontece
por acumulación de mutaciones en unos genes específicos, los cuales son la
clave molecular para entender las raíces del cáncer (3). Está claro que,
cualquiera que sea la causa inicial, para que una célula normal se convierta en
cancerosa y transmita a sus descendientes las características tumorales, el
cambio tiene que estar marcado de algún modo en su material genético. Esto
implica que, si bien los agentes desencadenantes de cáncer pueden ser
múltiples, todos ellos actúan sobre un sustrato genético común dentro de la
célula. En otras palabras, el material genético (moléculas de ácidos nucleicos)
es el blanco central de la carcinogénesis.
LAS MÚLTIPLES ETAPAS DEL PROCESO
CANCERÍGENO
El
cáncer es una de las dos causas más frecuentes de muerte en el mundo, por lo
que es una enfermedad muy común. Sin embargo, a nivel celular, el desarrollo de
un tumor maligno es un evento muy raro. A diferencia de otras enfermedades que
requieren la modificación de un gran número de células, el cáncer se origina de
la proliferación incontrolada de una sola célula, por lo que se dice que el
cáncer es monoclonal. El cuerpo humano contiene trillones de células, de las
cuales billones se dividen diariamente y sólo cerca de un tercio de la
población sufre de cáncer.
Una
de las razones primarias del gran número de células que no se convierten en
malignas, es que la transformación necesita de varias alteraciones genéticas.
El desarrollo de un tumor canceroso es un proceso en múltiples etapas,
caracterizado por la progresión de afectaciones en los genes de una línea
celular, que provoca en esas células una menor respuesta a la maquinaria normal
de regulación del crecimiento. Después de malignizarse, estas células sufren
nuevas mutaciones, que le confieren nuevas propiedades y las hacen más
peligrosas (1). La inestabilidad genética de las células cancerosas también las
convierten en más resistentes a la quimioterapia convencional. Una de las
primeras etapas en el desarrollo de algunos tumores malignos es la formación de
un tumor benigno, compuesto por células que no responden adecuadamente a los
controles normales del crecimiento, pero incapaces de invadir tejidos
adyacentes y de metastizar. En algunos casos, las células pre malignas pueden
identificarse por su morfología, que es el fundamento de la detección del
cáncer cervicouterino.
En
la carcinogénesis participan un grupo de genes, cuyos productos están
involucrados en la progresión del ciclo celular, la adhesión de células, la
apoptosis y la reparación del ADN dañado (1). Diversos genes sufren mutaciones
en diferentes estadios de este cáncer.
Las
mutaciones del gen APC aparecen en más del 60 % de los pequeños adenomas benignos
del colon, lo que sugiere que las mutaciones de este gen representan la primera
etapa en el desarrollo del cáncer. En contraste, el gen p53 tiende a mutarse en
estadios avanzados.
TIPOS DE GENES EN EL CÁNCER
El
hecho de que todas las células de un tumor provengan de una sola célula implica
que esta anormalidad inicial se transmite de una célula a sus descendientes.
Existen dos posibilidades de herencia de dichas aberraciones: por un cambio
genético en la secuencia del ADN o por un cambio epigenético, es decir, por una
alteración en el modo de expresión de los genes. Las células de un organismo multicelular
son genéticamente homogéneas, pero estructural y funcionalmente son
heterogéneas por la expresión diferencial de los genes. Alteraciones estables
de esta clase son epigenéticas porque son heredables a corto plazo, pero no
involucran mutaciones del ADN, donde participan dos mecanismos básicos: la
metilación del ADN y las modificaciones de las histonas (4).
Los
genes del cáncer se agrupan en 3 clases principales:
1. Oncogenes.
2. Genes supresores tumorales.
3. Genes de reparación del ADN.
Los
oncogenes son versiones alteradas de genes normales denominados proto-
oncogenes, que son reguladores positivos de la proliferación celular. La
mayoría de los proto-oncogenes son componentes de las vías de transducción de
señales, responsables de la transformación de las señales extracelulares en
modificaciones en la expresión de los genes, al actuar como ligandos,
receptores, quinasas de tirosina asociadas a las membranas, quinasas de
lípidos, reguladores citoplasmáticos, proteínas G, quinasas citoplasmáticas,
factores de transcripción y co-activadores transcripcionales (5). Un pequeño
grupo de proto-oncogenes se relaciona más con la proliferación y supervivencia
celular al funcionar como componentes del ciclo celular y de la maquinaria
antiapoptótica, como CCND1 y CDK4 que codifican a la ciclina D1 y a la quinasa
(4) dependientes de la ciclina respectivamente. Los genes supresores del tumor son
reguladores negativos y los genes de reparación del ADN son responsables de la
detección y reparación del daño genético (5). La regulación coordinada de estos
genes mantiene la homeostasis de los tejidos; el cáncer refleja una ruptura en
ese equilibrio.
ONCOGENES
Los
oncogenes son alelos hiperactivos o desregulados de genes promotores del
crecimiento normal de las células, que actúan como aceleradores de la
proliferación y cuando se mutan o se expresan a niveles anormalmente altos
contribuyen a que una célula normal se convierta en cancerosa. Se descubrieron
en estudios de virus tumorales de ácidos ribonucleicos o ARN, que transforman
una célula normal en una célula maligna porque contienen un gen que codifica
una proteína que interfiere con la actividad normal de la célula (1). En 1976
estos estudios descubrieron que un oncogén src, transportado por el virus del
sarcoma aviario (ASV) se encontraba presente en el genoma de células no
infestadas. Este oncogén, no era un gen viral, sino un gen celular incorporado
al genoma viral durante una infección previa. Pronto se hizo evidente que las
células normales poseían una variedad de genes, ahora conocidos como
proto-oncogenes, que tienen la capacidad potencial de convertir una célula
normal en maligna. Este descubrimiento contribuyó al otorgamiento del premio
Nobel de 1989 a Harold Varmus y J Michael Bishop (6).
Entre
los mecanismos que convierten los proto-oncogenes en oncogenes se encuentran
los siguientes:
1. La mutación del gen altera las propiedades
del producto genético, que no puede desempeñar sus actividades normales.
2. Una mutación en una secuencia reguladora
cercana, puede alterar la expresión del gen, con la producción de cantidades
excesivas de su producto.
3. Un reordenamiento del cromosoma puede
incorporar una secuencia de ADN de un sitio distante del genoma (conjunto de
genes) a la proximidad del proto-oncogén, lo que altera tanto la expresión del
gen como la naturaleza de su producto.
Cualquiera
de estas alteraciones genéticas puede provocar que una célula responda menos a
los controles normales del crecimiento, convirtiéndola en una célula maligna
(1).
Los
oncogenes son dominantes, lo que significa que una copia de un oncogén puede causar
que la célula exprese el fenotipo alterado, independientemente de la presencia
de una copia inactiva normal del gen en el cromosoma homólogo. Es probable que
la activación de los proto-oncogenes contribuya al desarrollo de todos los
canceres esporádicos. Aunque las mutaciones activantes en la línea germinal
sean probablemente letales, algunas alteraciones son heredables y aparecen en
algunos síndromes cancerosos familiares como en MET, RET y CDK4, responsables
del cáncer papilar renal hereditario, la neoplasia endocrina múltiple tipo 2
(MEN2) y algunos casos de melanoma familiar respectivamente. Sin embargo, la
mayoría de estos síndromes cancerosos se producen por mutaciones en la línea
germinal de genes supresores tumorales, donde en contraste a las alteraciones
de los proto-oncogenes, la pérdida del alelo normal es un evento iniciador (5).
Los
oncogenes derivan de los proto-oncogenes, genes que codifican proteínas con
funciones normales en la célula, en especial relacionados con el control del
crecimiento celular como la transducción de señales dentro de la célula y la
progresión del ciclo celular. Una variedad de proto-oncogenes están
involucrados en la regulación de la actina del cito esqueleto, la adhesión
celular y de la matriz extracelular (5). El descontrol de estas vías, cuando se
activan a oncogenes, promueve la migración celular y la independencia de
sustratos, requeridos para la invasión tumoral y la metástasis. Otros oncogenes
pueden tener un papel en la angiogénesis. Se han identificado más de 100
oncogenes diferentes, la mayoría como parte de los genomas de virus tumorales
de ARN. A pesar de que las versiones virales de cada uno de estos genes derivan
de genes de los genomas de los mamíferos, sólo cerca de una docena tienen algún
papel en la carcinogénesis de seres humanos. El gen más mutado en tumores
humanos es ras, que codifica una proteína fijadora de guanosín-trifosfato o GTP
(Ras). Los mutantes ras codifican una proteína sin actividad GTPasa, lo que
origina una forma unida al GTP (activa), que envía señales continuas de
proliferación a lo largo de la vía (1). En la tabla 1 se resumen algunos oncogenes.
GENES SUPRESORES TUMORALES
Los
genes supresores del tumor actúan como un freno para la proliferación celular.
Una mutación que inactive un gen anti proliferación, libera a la célula de las
restricciones normales a la división y provoca una excesiva multiplicación
celular. En una célula diploide normal hay dos copias o alelos de cada gen
supresor; para que ocurra el proceso de malignización se deben inactivar o
perder ambas copias, ya que estos genes son recesivos y una sola copia del gen
es suficiente para el control normal del ciclo celular. En contraste,
habitualmente se necesita una sola copia alterada de un proto-oncogén para
producir el mismo efecto (2).
La
existencia de estos genes se sospechó a finales de la década de 1960 cuando
Harris y colaboradores fusionaron células malignas de roedores con células
normales y algunos híbridos de células perdían sus características malignas
(7). Estos hallazgos sugirieron que las células normales poseían factores que
suprimían el crecimiento incontrolado de una célula cancerosa, lo que se
confirmó con pruebas posteriores en células malignas con delección de
determinados genes (1).
La
transformación de una célula normal en cancerosa se acompaña de la pérdida de
función de uno o varios genes supresores tumorales, de los cuales se han
aislado alrededor de dos docenas (tabla 2). Las funciones de las proteínas
codificadas por estos genes caen en 4 categorías:
1.
La represion de genes esenciales para que continue el ciclo celular. Si estos
genes no se expresan, no progresa el ciclo celular y la célula no se divide.
2.
El acoplamiento del ciclo al daño del ADN. Cuando se daña el material genético
la célula no se divide hasta que se repare el ADN.
3.
Si el daño no se puede reparar, la célula iniciará la apoptosis.
4.
Algunas proteínas involucradas en la adhesión celular evitan la dispersión de
las células tumorales, bloquean la pérdida de la inhibición por contacto e
inhiben la metástasis (8).
Estos
genes supresores codifican factores de transcripción como el p53 y el WT1, proteínas
reguladoras del ciclo celular como el RB y p16, reguladores de las vías de
señalización como el NF1, una fosfatasa de fosfoinosítido (PTEN) y una proteína
que regula la elongación de la ARN polimerasa II (VHL) (1).
Algunos
miembros de ciertas familias tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer.
Aunque estos síndromes son raros, proporcionan una oportunidad única para la
identificación de los genes supresores, que cuando se pierden contribuyen a la
aparición de formas hereditarias y esporádicas de cáncer (1).
GENES REPARADORES DEL ADN
La
reparación del ADN es un proceso continuo, esencial en la supervivencia porque
protege al genoma del daño (9). En las células de humanos las actividades
metabólicas normales y los factores ambientales pueden dañar al ADN, con la
aparición de unas 500,000 lesiones moleculares individuales por célula por día.
Estas lesiones dañan estructuralmente la molécula de ADN y cambia, de forma
dramática la lectura de la información codificada por los genes. Sin embargo,
cuando las células envejecen el índice de reparación no se corresponde con el
daño del ADN y la célula puede sufrir senescencia, muerte celular programada o
apoptosis o convertirse en tumoral (9).
A
semejanza de los genes supresores tumorales, la pérdida de función de estos
genes es el fundamento de su papel en la génesis de los tumores. Sin embargo,
difieren de varias maneras (5). Los productos proteicos de algunos genes
supresores pueden translucir señales inhibidoras del crecimiento o la
activación de vías de diferenciación o mediar la apoptosis después de dañado el
ADN o de perturbaciones en el ciclo celular (5). En contraste, la inactivación
de los genes reparadores no afecta de forma directa el proceso normal que
controla el crecimiento; en vez de eso parece que incrementa la tasa de
mutaciones de otros genes, que incluyen los proto-oncogenes y los genes
supresores. Como la acumulación de mutaciones en estas dos clases de genes
reguladores del crecimiento es la etapa limitante en la velocidad de formación
del tumor, la inactivación de los genes reparadores del ADN, acelera
grandemente la progresión del tumor. Los genes del cáncer que codifican estas
proteínas actúan generalmente de manera recesiva y son inactivados durante la
carcinogénesis (10).
Si
se considera el cáncer como una enfermedad debida a alteraciones en el ADN de
células somáticas, cualquier actividad que incremente la frecuencia de
mutaciones genéticas con probabilidad elevará el riesgo de cáncer (1). Cuando
los nucleótidos se incorporan incorrectamente durante la replicación se produce
la reparación por desapareado. Si alguna de las proteínas involucradas en este
proceso se altera, la célula incrementa su tasa de mutaciones y su potencial de
malignidad.
La
primera gran evidencia de la implicación de un defecto de este tipo de
reparación en la aparición del cáncer, surgió en 1993 con el estudio de
pacientes con la forma más frecuente de cáncer hereditario de colon, denominada
cáncer hereditario no polipósico de colon (HNPCC) (1). Los genes responsables
de la HNPCC, MMR (Mismatch Repair Genes), están presentes en alrededor del 0.5
% de la población y representa del 5-8 % de todos los casos de cáncer de colon
(1). Se han descrito 9 genes MMR en los mamíferos (MLH1, MLH3, PMS1-2 y MSH2-6)
(11). Las proteínas MMR interactúan unas con otras para crear un código
combinatorio de complejos que median distintas funciones. Además de su papel en
la reparación, las proteínas MMR participan en mecanismos adicionales que
podrían contribuir a la carcinogénesis, la más notable la apoptosis en
respuesta al daño del ADN. Los modelos en animales sugieren que las mutaciones
de MMR causan cáncer primariamente por dos mecanismos: 1. Las células adquieren
mutaciones en componentes de vías de genes supresores críticos, que le permiten
proliferar y 2. Las células no inician adecuadamente la apoptosis. No está
claro si estos mecanismos operan de forma secuencial o concurrentemente en los
diferentes tipos de células. Las proteínas MMR también contribuyen a suprimir
la recombinación homóloga, lo que podría favorecer el proceso de la
carcinogénesis (11). El genoma contiene gran cantidad de secuencias de ADN muy
cortas y repetitivas, nombradas micros satélites. Los micro satélites de
personas con HNPCC tienen diferentes
longitudes al de las células normales (1). La diferencia en las longitudes de
las dos cadenas de ADN, genera una pequeña asa de ADN no apareado en el dúplex
hijo, que normalmente es reconocido por el sistema de reparación. La variación
en la secuencia de los micros satélites en estos cánceres hereditarios y en
casos esporádicos, sugiere una deficiencia del sistema reparador de ADN. Los
genes que contienen secuencias largas repetitivas en casos de HNPCC tienen
afectado un gen del cromosoma 2p16 (hMSH2) y uno del cromosoma 3p21 (hMLH1)
(5). Cuando estas mutaciones aparecen en genes supresores tumorales u
oncogenes, las células elevan notablemente su riesgo de volverse malignas. De
hecho, uno de los genes más vinculados al cáncer de colon, el gen APC, contiene
una hilera de adenosinas que aparecen mutadas en cánceres de colon familiares
(1).
GENES DE REPARACIÓN Y SÍNDROMES
HEREDITARIOS
Además
del HNPCC, algunos síndromes con predisposición al cáncer se deben a mutaciones
en la línea germinal que inactivan genes reparadores de ADN como el xeroderma
pigmentosum, el síndrome de Werner, el síndrome de Bloom y la ataxia
telangectasia (5).
Xeroderma pigmentoso: El xeroderma pigmentosum (XP) es un raro síndrome
recesivo con fotosensibilidad debido a defectos del mecanismo de reparación de
ADN por excisión, en especial los dímeros de pirimidina inducidos por la luz
ultravioleta (5).
Síndrome de Werner: Es un raro trastorno autosómico recesivo que se
caracteriza por un envejecimiento prematuro y la aparición de tumores. El gen
causante de la enfermedad es el WRN, como el gen del síndrome de Bloom (BS),
codifica una helicasa ADN-ATP dependiente con dirección 3´à 5´, homóloga a la proteína RecQ de Escherichia coli.
La proteína WRN interactúa con la proteína A multifuncional de replicación
(RPA) y con TP53. La probable función fisiológica de WRN es su participación en
la reconstitución de la estructura del genoma después del daño del ADN o la
eliminación de estructuras aberrantes de ADN en la replicación (5).
Síndrome de Bloom: El BS es un progresivo trastorno autosómico recesivo
caracterizado por una baja estatura, sensibilidad al sol, inmunodeficiencia,
inestabilidad cromosómica y una fuerte predisposición al cáncer. Las células de
los pacientes con BS muestran una alta incidencia de intercambios entre
cromátidas hermanas. El gen responsable de BS, BLM, codifica una proteína de
1417 aminoácidos con homología estructural a las helicasas RecQ, que son
proteínas con participación en la reparación y síntesis de ADN. Es probable que
la BLM suprima la excesiva recombinación homóloga (5).
Ataxia telangiectasia: Los genes de reparación por desapareado no son los
únicos implicados en el reconocimiento y reparación del ADN dañado, que se
reconocen como responsables de síndromes con predisposición al cáncer. La
ataxia telangiectasia (AT) es otro trastorno autosómico recesivo que afecta
primariamente el sistema nervioso central (SNC) y el sistema inmune,
caracterizado por degeneración cerebelar, inmunodeficiencia, sensibilidad a las
radiaciones, anormalidades del ciclo celular, inestabilidad cromosómica y
predisposición a las leucemias y los linfomas. El gen responsable de AT es ATM
(AT mutated), con 66 exones se localiza en el cromosoma 11q22-23, está
ampliamente expresado. Codifica una proteína con similitud estructural a
algunas quinasas 3 de fosfatidilinositol, de levaduras y mamíferos, que están involucradas
en el reconocimiento del daño del ADN y en el control del ciclo celular. Sin
embargo, su dominio quinasa posee actividad de proteín quinasa en vez de
fosfolípido quinasa. No se conoce bien el mecanismo de activación de ATM,
aunque su actividad de proteína quinasa se incrementa dramáticamente cuando se
rompe la doble cadena de ADN. La fosforilación directa de TP53 en la serina 15
es crítica para la actividad apoptósica de p53. El mecanismo de estabilización
de TP53 es indirecto al activarse Chk2/hCds1 por ATM, los que fosforilan a TP53
en una serina 20 y se evita la degradación de TP53 por MDM2. Además de su papel
en el paro del ciclo celular después de dañado el ADN, ATM está implicado en la
maquinaria de reparación. En respuesta a la rotura de la doble hebra de ADN,
ATM parece requerido para la activación de los complejos BRCA1/Rad51 y
nibrina/Mrell/Rad50 (5).
CAMBIOS EPIGENÉTICOS EN EL CÁNCER
Las
mutaciones de la línea germinal y más frecuentemente en células somáticas
pueden causar el cáncer (12). Estas mutaciones, de forma anormal, favorecen la
función de los oncogenes o producen pérdida de función de los genes supresores
tumorales o afectan los genes de reparación del ADN. Sin embargo, durante
décadas se ha cuestionado si la iniciación y progresión del cáncer, se debe
sólo a mutaciones o a cambios epigenéticos, no provocados por alteraciones en
la secuencia primaria de bases nitrogenadas del material genético. En fecha
reciente se han confirmado ambos puntos de vista (12).
El
término epigenético se refiere a un cambio heredable en el patrón de expresión
genética, mediado por mecanismos diferentes a las mutaciones, por modificaciones secundarias de los componentes
de la cromatina (remodelado dela cromatina) y por modificaciones en el patrón
de metilación del ADN (13) (14). Durante las décadas de 1980 y 1990 disminuyó
considerablemente el interés en los cambios epigenéticos, al demostrarse una
gran cantidad de cambios en la estructura primaria del ADN. Ahora este enfoque
ha cambiado con la demostración del anormal silenciamiento de genes en las
células tumorales que involucra la metilación de regiones promotoras de genes,
donde comienza la transcripción. Un importante aspecto del mecanismo de
metilación es que inactiva genes supresores del tumor (12).
METILACIÓN DEL ADN EN EL CÁNCER
En
los últimos años se han reconocido patrones de metilación anormales en el
cáncer, situación confusa pues virtualmente todos los tumores tienen tanto
pérdida como ganancia de metilación (12). Durante la carcinogénesis las células
sufren una amplio hipo metilación del genoma y una aberrante metilación de los
islotes CpG. Las cadenas de señalización que dirigen estos cambios no se
conocen bien (15). Ciertos genes en tumores humanos son dianas de la metilación
alterada de la región promotora de los islotes CpG, lo que pudiera provocar el
silenciamiento epigenético de genes supresores (15). La metilación aberrante de
regiones reguladoras 5´ puede inactivar en los tumores, algunos genes
supresores del crecimiento tumoral, que regulan la motilidad celular, la
apoptosis y la angiogénesis y genes del sistema de reparación del ADN (14).
Pérdida de metilación: El papel de la demetilación global es menos conocido
en la carcinogénesis. Recientes estudios han demostrado que la disminución
global en el nivel de metilación del ADN se relaciona con la hipo metilación de
secuencias repetidas, incremento de la inestabilidad genética, hipo metilación
y activación de ciertos genes, que favorecen el crecimiento y el incremento del
potencial invasivo y metastásico (14). Se han propuesto dos consecuencias de la
pérdida de metilación en los tumores:
1. Una débil represión de la transcripción en
regiones normalmente silentes del genoma podría causar la expresión
potencialmente dañina de genes virales insertados y de elementos repetitivos (12).
2. La ausencia de metilación en estructuras
nucleares diferentes a los genes, podría afectar la estabilidad funcional de
los cromosomas en el cáncer. Las regiones pericentroméricas del cromosoma
(cerca del sitio de inserción del huso mitótico) dependen de los niveles
adecuados de metilación del ADN para su estabilidad y replicación. La
inmunodeficiencia, síndrome de inestabilidad centromérica, un raro trastorno
asociado en la mayoría de los pacientes, con mutaciones en la línea germinal de
una de las enzimas de metilación del ADN, DNMT3b, presenta profundas
alteraciones estructurales de las regiones pericentroméricas de ciertos
cromosomas, afectadas de forma similar en el cáncer (12).
Ganancia de metilación: La metilación de islotes CpG en regiones promotoras
se asocia con silenciamiento aberrante de la transcripción y es un mecanismo
para la inactivación de genes supresores tumorales además de las mutaciones.
Para la pérdida de la función, como definió Knudson se requiere la afectación
de ambas copias del gen supresor (12).
La
hipermetilación anormal del promotor puede tener el mismo efecto de una
mutación en la región codificadora de un alelo del gen (primer golpe), el
segundo golpe lo proporcionaría la pérdida de la otra copia. En los cánceres
familiares, el cambio epigenético no produce el primer impacto, pero si puede
causar el segundo.
El
número de genes del cáncer que se afectan por cambios epigenéticos iguala o
excede a los inactivados por las mutaciones. Muchos genes modificados por
hipermetilación del promotor tienen función típicamente supresora del tumor
como el gen VHL en el cáncer renal, el p16 y el MLH1 (12).
CONCLUSIONES
El
cáncer es una enfermedad genética que afecta tres grupos de genes: los
oncogenes, los genes supresores tumorales y los genes reparadores del ADN. La
mayoría de los cánceres no son hereditarios porque se afecta el material
genético de las células somáticas. La transformación de una célula normal en
una célula maligna se debe a cambios genéticos o epigenéticos provocados por
agentes químicos, carcinógenos físicos como las radiaciones y algunos virus.
Los
oncogenes, derivados de genes normales que favorecen el crecimiento celular,
los proto-oncogenes son dominantes; es decir, sólo se necesita la alteración de
una copia del gen para que se produzca la transformación cancerosa.
Los
genes supresores tumorales codifican proteínas que restringen la proliferación
celular y evitan que las células se conviertan en malignas. Estos genes actúan
de manera recesiva, pues ambas copias del gen deben delecionarse o mutarse para
que se exprese el fenotipo canceroso.
Las
alteraciones en los genes de reparación del ADN incrementan la tasa de las
mutaciones en los genes y aumentan el riesgo de padecer de cáncer. Se requieren
múltiples cambios en los genes para que se produzca el cáncer, lo que protege
al organismo de esta enfermedad y explica su mayor incidencia en personas
ancianas. En la actualidad se estén ensayando nuevas terapias contra el cáncer
como la inmunoterapia, la terapia de genes, la inhibición de las proteínas
promotoras del crecimiento y la reducción en la formación de nuevos vasos
sanguíneos (16).
El
conocimiento de la biología molecular del cáncer abre nuevos horizontes para la
solución definitiva de esta enfermedad genética.
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TABLAS
Tabla 1: Algunos
oncogenes
Oncogén Función del producto Ejemplo
de tumor
Abl/bcr Nueva proteína por fusión Leucemia mielógena crónica
Af4/hrx Fusión afecta producto del
factor de transcripción hrx Leucemia aguda
gli Factor
de transcripción Glioblastoma
Akt-2 Proteín
quinasa
serina/treonina Cáncer
de ovario
alk Receptor
tirosín quinasa Linfoma
ALK/NPM Nueva proteína de fusión Linfoma de células grandes
Aml1 Factor
de transcripción Leucemia mieloide crónica
Aml1/mtg8 Nueva proteína de fusión Leucemia aguda
Bcl-2,
3,6 Bloquea la apoptosis Leucemia
y linfoma de células B
c-myc Proliferación
celular
y síntesis de ADN Leucemia,
colon, estómago
dbl Factor
de intercambio
de nucleótidos de guanina Linfoma difuso de célula B
egfr Tirosín
quinasa Carcinoma de célula escamosa
erbB-2 Tirosín quinasa Mama,
ovario, glándula salival
Ets-1 Factor
de transcripción
de promotores Linfoma
gip Proteína
G asociada
a membrana Carcinoma
de ovario
Hox
11 Sobreexpresión de
proteína de unión al ADN Leucemia aguda de célula T
K-sam Receptor
de factor
de crecimiento Leucemia
mieloide
Lbc Factor
de intercambio
de nucleótido de guanina Leucemia mieloide
Int-2 Factor
de crecimiento
de fibroblastos Carcinoma
de mama
jun Factor
de transcripción
para API Sarcoma
KS3 Factor
de crecimiento Sarcoma de Kaposi
mas Receptor
de angiotensina Carcinoma de
mama
Mdm-2 Inhibidor de p53 Sarcoma
MLH1 Reparación
del ADN Cáncer colorrectal hereditario
mll Nueva
proteína de fusión Leucemia
mieloide aguda
MLM Codifica
p16, regulador
negativo del crecimiento Melanoma
MSH-2 Reparación del ADN Cáncer colorrectal hereditario
Tabla 2:
Ejemplos de genes supresores del tumor
Genes
|
Localización
|
Función de producto
|
Tumores
|
Síndrome hereditario
|
APC
|
5q21
|
Se une a beta catenina,
factor de transcripción
|
Colorrectal
|
Poliposis adenomatosa
familiar
|
BRCA1
|
17q21
|
Factor de transcripción
Reparación del ADN
|
Mama
|
Cáncer familiar
de mama
|
BRCA 2
|
13q12-13
|
Factor de transcripción
Reparación del ADN
|
Mama
|
Cáncer familiar
de mama
|
NF1
|
17q11
|
Activa GTPasa de Ras
|
Neurofibromas
|
Neurofibromatosis tipo
1
|
NF2
|
22q12
|
Une membrana
al
citoesqueleto
|
Meningiomas
|
Neurofibromatosis tipo
2
|
MSH2
|
2p16
|
Reparación del ADN
|
Colorrectal
|
HNPCC
|
LH1
|
3p21
|
Reparación del ADN
|
Colorrectal
|
HNPCC
|
E-cadherina
CDH1
|
16q22.1
|
Molécula de adhesión
celular
|
Mama, colon
|
Cáncer gástrico familiar
difuso
|
INK4a
|
9p21
|
P16 inhibidor de Cdk
P19ARFestabiliza p53
|
Melanoma
Páncreas
|
Melanoma familiar
|
P53
|
17q13
|
Factor de Trascripción
Ciclo celular, apoptosis
|
Sarcomas
Linfomas
|
Síndrome de Li-Fraumeni
|
PTEN
|
10q23.3
|
PIP3 fosfatasa
Proteín tirosín fosfatasa
|
Mama, tiroides
Gliomas
|
Enfermedad de Cowden
|
RB
|
13q14
|
Se une a E2F
|
Retina
|
Retinoblastoma
|
VHL
|
3p26-p25
|
Regula elongación por ARN
polimerasa II
|
Riñón
|
Síndrome de von Hippel- Lindau
|
WT1
|
11p13
|
Factor de transcripción
|
Tumor de Wills
|
Tumor de Wills
|
MEN1
|
11q13
|
Represor transcripcional
|
Tumor de
páncreas
|
Neoplasia endocrina múltiple
1
|
DCC
|
18q21
|
Receptor transmembranal
en guía axonal vía netrinas
|
Colon
|
Delecionado en carcinoma
colorrectal
|
HNPCC: CÁNCER HEREDITARIO NO POLIPÓSICO DE COLON
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