EL CÁNCER DESDE EL PUNTO DE VISTA CITOLÓGICO. PERCY ZAPATA MENDO.


EL CÁNCER DESDE EL PUNTO DE VISTA CITOLÓGICO

GENERALIDADES

El cáncer es una enfermedad genética que afecta locus específicos del ácido desoxirribonucleico o ADN, aunque en la mayoría de los casos no es una enfermedad hereditaria. En las enfermedades hereditarias, el defecto genético de los cromosomas paternos se transmite a través de las células sexuales al cigoto. En contraste, los trastornos genéticos que originan la mayor parte de los tumores malignos, afectan el ADN de las células somáticas durante el período de vida de un individuo (1). Esto provoca la proliferación incontrolable de las células cancerosas, con invasión del tejido adyacente sano y metástasis, sello de marca que diferencia el cáncer de los tumores benignos. La investigación biológica básica sobre el cáncer se remonta a los comienzos del siglo XX, cuando en 1911 Francis Peyton Rous descubrió un virus causante de sarcomas en aves. Sin embargo, por limitaciones conceptuales y tecnológicas, solamente durante el último cuarto de siglo se han empezado a producir avances significativos en el esclarecimiento de los mecanismos moleculares que rigen los procesos cancerosos.

Su elevada incidencia y mortalidad, unida al gran sufrimiento que provoca en los pacientes afectados, convierten al cáncer en un serio problema de salud mundial y un reto para los servicios de salud. Todavía los tratamientos actuales como la quimioterapia y la radioterapia, presentan serios efectos indeseables, por lo que la comprensión de la genética molecular de esta  enfermedad  podría  tener  un  favorable  impacto  sobre  su  diagnóstico,  tratamiento  y pronóstico (2). En este trabajo se abordan los aspectos esenciales de la genética molecular del cáncer, temática de gran actualidad y aplicación, que abre promisorios caminos a la solución futura  de  esta  grave  enfermedad.  Este  artículo     hará  énfasis  en  los  principales  genes involucrados en las carcinogénesis, en especial los oncogenes, los genes supresores del tumor y los genes de reparación del ADN.

MUTACIÓN CANCEROSA

El cáncer es una enfermedad en la cual una simple célula del cuerpo sufre una transformación genética que la convierte en una célula maligna. Esta célula y sus descendientes proliferan a lo largo de muchos años y originan una población celular conocida como tumor. La transformación maligna de una célula acontece por acumulación de mutaciones en unos genes específicos, los cuales son la clave molecular para entender las raíces del cáncer (3). Está claro que, cualquiera que sea la causa inicial, para que una célula normal se convierta en cancerosa y transmita a sus descendientes las características tumorales, el cambio tiene que estar marcado de algún modo en su material genético. Esto implica que, si bien los agentes desencadenantes de cáncer pueden ser múltiples, todos ellos actúan sobre un sustrato genético común dentro de la célula. En otras palabras, el material genético (moléculas de ácidos nucleicos) es el blanco central de la carcinogénesis.

LAS MÚLTIPLES ETAPAS DEL PROCESO CANCERÍGENO

El cáncer es una de las dos causas más frecuentes de muerte en el mundo, por lo que es una enfermedad muy común. Sin embargo, a nivel celular, el desarrollo de un tumor maligno es un evento muy raro. A diferencia de otras enfermedades que requieren la modificación de un gran número de células, el cáncer se origina de la proliferación incontrolada de una sola célula, por lo que se dice que el cáncer es monoclonal. El cuerpo humano contiene trillones de células, de las cuales billones se dividen diariamente y sólo cerca de un tercio de la población sufre de cáncer.

Una de las razones primarias del gran número de células que no se convierten en malignas, es que la transformación necesita de varias alteraciones genéticas. El desarrollo de un tumor canceroso es un proceso en múltiples etapas, caracterizado por la progresión de afectaciones en los genes de una línea celular, que provoca en esas células una menor respuesta a la maquinaria normal de regulación del crecimiento. Después de malignizarse, estas células sufren nuevas mutaciones, que le confieren nuevas propiedades y las hacen más peligrosas (1). La inestabilidad genética de las células cancerosas también las convierten en más resistentes a la quimioterapia convencional. Una de las primeras etapas en el desarrollo de algunos tumores malignos es la formación de un tumor benigno, compuesto por células que no responden adecuadamente a los controles normales del crecimiento, pero incapaces de invadir tejidos adyacentes y de metastizar. En algunos casos, las células pre malignas pueden identificarse por su morfología, que es el fundamento de la detección del cáncer cervicouterino.

En la carcinogénesis participan un grupo de genes, cuyos productos están involucrados en la progresión del ciclo celular, la adhesión de células, la apoptosis y la reparación del ADN dañado (1). Diversos genes sufren mutaciones en diferentes estadios de este cáncer.
Las mutaciones del gen APC aparecen en más del 60 % de los pequeños adenomas benignos del colon, lo que sugiere que las mutaciones de este gen representan la primera etapa en el desarrollo del cáncer. En contraste, el gen p53 tiende a mutarse en estadios avanzados.

TIPOS DE GENES EN EL CÁNCER

El hecho de que todas las células de un tumor provengan de una sola célula implica que esta anormalidad inicial se transmite de una célula a sus descendientes. Existen dos posibilidades de herencia de dichas aberraciones: por un cambio genético en la secuencia del ADN o por un cambio epigenético, es decir, por una alteración en el modo de expresión de los genes. Las células de un organismo multicelular son genéticamente homogéneas, pero estructural y funcionalmente son heterogéneas por la expresión diferencial de los genes. Alteraciones estables de esta clase son epigenéticas porque son heredables a corto plazo, pero no involucran mutaciones del ADN, donde participan dos mecanismos básicos: la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas (4).

Los genes del cáncer se agrupan en 3 clases principales:

1.   Oncogenes.
2.   Genes supresores tumorales.
3.   Genes de reparación del ADN.

Los oncogenes son versiones alteradas de genes normales denominados proto- oncogenes, que son reguladores positivos de la proliferación celular. La mayoría de los proto-oncogenes son componentes de las vías de transducción de señales, responsables de la transformación de las señales extracelulares en modificaciones en la expresión de los genes, al actuar como ligandos, receptores, quinasas de tirosina asociadas a las membranas, quinasas de lípidos, reguladores citoplasmáticos, proteínas G, quinasas citoplasmáticas, factores de transcripción y co-activadores transcripcionales (5). Un pequeño grupo de proto-oncogenes se relaciona más con la proliferación y supervivencia celular al funcionar como componentes del ciclo celular y de la maquinaria antiapoptótica, como CCND1 y CDK4 que codifican a la ciclina D1 y a la quinasa (4) dependientes de la ciclina respectivamente. Los genes supresores del tumor son reguladores negativos y los genes de reparación del ADN son responsables de la detección y reparación del daño genético (5). La regulación coordinada de estos genes mantiene la homeostasis de los tejidos; el cáncer refleja una ruptura en ese equilibrio.

ONCOGENES

Los oncogenes son alelos hiperactivos o desregulados de genes promotores del crecimiento normal de las células, que actúan como aceleradores de la proliferación y cuando se mutan o se expresan a niveles anormalmente altos contribuyen a que una célula normal se convierta en cancerosa. Se descubrieron en estudios de virus tumorales de ácidos ribonucleicos o ARN, que transforman una célula normal en una célula maligna porque contienen un gen que codifica una proteína que interfiere con la actividad normal de la célula (1). En 1976 estos estudios descubrieron que un oncogén src, transportado por el virus del sarcoma aviario (ASV) se encontraba presente en el genoma de células no infestadas. Este oncogén, no era un gen viral, sino un gen celular incorporado al genoma viral durante una infección previa. Pronto se hizo evidente que las células normales poseían una variedad de genes, ahora conocidos como proto-oncogenes, que tienen la capacidad potencial de convertir una célula normal en maligna. Este descubrimiento contribuyó al otorgamiento del premio Nobel de 1989 a Harold Varmus y J Michael Bishop (6).

Entre los mecanismos que convierten los proto-oncogenes en oncogenes se encuentran los siguientes:

1.   La mutación del gen altera las propiedades del producto genético, que no puede desempeñar sus actividades normales.
2.   Una mutación en una secuencia reguladora cercana, puede alterar la expresión del gen, con la producción de cantidades excesivas de su producto.
3.   Un reordenamiento del cromosoma puede incorporar una secuencia de ADN de un sitio distante del genoma (conjunto de genes) a la proximidad del proto-oncogén, lo que altera tanto la expresión del gen como la naturaleza de su producto.

Cualquiera de estas alteraciones genéticas puede provocar que una célula responda menos a los controles normales del crecimiento, convirtiéndola en una célula maligna (1).

Los oncogenes son dominantes, lo que significa que una copia de un oncogén puede causar que la célula exprese el fenotipo alterado, independientemente de la presencia de una copia inactiva normal del gen en el cromosoma homólogo. Es probable que la activación de los proto-oncogenes contribuya al desarrollo de todos los canceres esporádicos. Aunque las mutaciones activantes en la línea germinal sean probablemente letales, algunas alteraciones son heredables y aparecen en algunos síndromes cancerosos familiares como en MET, RET y CDK4, responsables del cáncer papilar renal hereditario, la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2) y algunos casos de melanoma familiar respectivamente. Sin embargo, la mayoría de estos síndromes cancerosos se producen por mutaciones en la línea germinal de genes supresores tumorales, donde en contraste a las alteraciones de los proto-oncogenes, la pérdida del alelo normal es un evento iniciador (5).

Los oncogenes derivan de los proto-oncogenes, genes que codifican proteínas con funciones normales en la célula, en especial relacionados con el control del crecimiento celular como la transducción de señales dentro de la célula y la progresión del ciclo celular. Una variedad de proto-oncogenes están involucrados en la regulación de la actina del cito esqueleto, la adhesión celular y de la matriz extracelular (5). El descontrol de estas vías, cuando se activan a oncogenes, promueve la migración celular y la independencia de sustratos, requeridos para la invasión tumoral y la metástasis. Otros oncogenes pueden tener un papel en la angiogénesis. Se han identificado más de 100 oncogenes diferentes, la mayoría como parte de los genomas de virus tumorales de ARN. A pesar de que las versiones virales de cada uno de estos genes derivan de genes de los genomas de los mamíferos, sólo cerca de una docena tienen algún papel en la carcinogénesis de seres humanos. El gen más mutado en tumores humanos es ras, que codifica una proteína fijadora de guanosín-trifosfato o GTP (Ras). Los mutantes ras codifican una proteína sin actividad GTPasa, lo que origina una forma unida al GTP (activa), que envía señales continuas de proliferación a lo largo de la vía (1). En la tabla 1 se resumen algunos oncogenes.

GENES SUPRESORES TUMORALES

Los genes supresores del tumor actúan como un freno para la proliferación celular. Una mutación que inactive un gen anti proliferación, libera a la célula de las restricciones normales a la división y provoca una excesiva multiplicación celular. En una célula diploide normal hay dos copias o alelos de cada gen supresor; para que ocurra el proceso de malignización se deben inactivar o perder ambas copias, ya que estos genes son recesivos y una sola copia del gen es suficiente para el control normal del ciclo celular. En contraste, habitualmente se necesita una sola copia alterada de un proto-oncogén para producir el mismo efecto (2).

La existencia de estos genes se sospechó a finales de la década de 1960 cuando Harris y colaboradores fusionaron células malignas de roedores con células normales y algunos híbridos de células perdían sus características malignas (7). Estos hallazgos sugirieron que las células normales poseían factores que suprimían el crecimiento incontrolado de una célula cancerosa, lo que se confirmó con pruebas posteriores en células malignas con delección de determinados genes (1).

La transformación de una célula normal en cancerosa se acompaña de la pérdida de función de uno o varios genes supresores tumorales, de los cuales se han aislado alrededor de dos docenas (tabla 2). Las funciones de las proteínas codificadas por estos genes caen en 4 categorías:

1. La represion de genes esenciales para que continue el ciclo celular. Si estos genes no se expresan, no progresa el ciclo celular y la célula no se divide.
2. El acoplamiento del ciclo al daño del ADN. Cuando se daña el material genético la célula no se divide hasta que se repare el ADN.
3. Si el daño no se puede reparar, la célula iniciará la apoptosis.
4. Algunas proteínas involucradas en la adhesión celular evitan la dispersión de las células tumorales, bloquean la pérdida de la inhibición por contacto e inhiben la metástasis (8).

Estos genes supresores codifican factores de transcripción como el p53 y el WT1, proteínas reguladoras del ciclo celular como el RB y p16, reguladores de las vías de señalización como el NF1, una fosfatasa de fosfoinosítido (PTEN) y una proteína que regula la elongación de la ARN polimerasa II (VHL) (1).

Algunos miembros de ciertas familias tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer. Aunque estos síndromes son raros, proporcionan una oportunidad única para la identificación de los genes supresores, que cuando se pierden contribuyen a la aparición de formas hereditarias y esporádicas de cáncer (1).

GENES REPARADORES DEL ADN

La reparación del ADN es un proceso continuo, esencial en la supervivencia porque protege al genoma del daño (9). En las células de humanos las actividades metabólicas normales y los factores ambientales pueden dañar al ADN, con la aparición de unas 500,000 lesiones moleculares individuales por célula por día. Estas lesiones dañan estructuralmente la molécula de ADN y cambia, de forma dramática la lectura de la información codificada por los genes. Sin embargo, cuando las células envejecen el índice de reparación no se corresponde con el daño del ADN y la célula puede sufrir senescencia, muerte celular programada o apoptosis o convertirse en tumoral (9).

A semejanza de los genes supresores tumorales, la pérdida de función de estos genes es el fundamento de su papel en la génesis de los tumores. Sin embargo, difieren de varias maneras (5). Los productos proteicos de algunos genes supresores pueden translucir señales inhibidoras del crecimiento o la activación de vías de diferenciación o mediar la apoptosis después de dañado el ADN o de perturbaciones en el ciclo celular (5). En contraste, la inactivación de los genes reparadores no afecta de forma directa el proceso normal que controla el crecimiento; en vez de eso parece que incrementa la tasa de mutaciones de otros genes, que incluyen los proto-oncogenes y los genes supresores. Como la acumulación de mutaciones en estas dos clases de genes reguladores del crecimiento es la etapa limitante en la velocidad de formación del tumor, la inactivación de los genes reparadores del ADN, acelera grandemente la progresión del tumor. Los genes del cáncer que codifican estas proteínas actúan generalmente de manera recesiva y son inactivados durante la carcinogénesis (10).

Si se considera el cáncer como una enfermedad debida a alteraciones en el ADN de células somáticas, cualquier actividad que incremente la frecuencia de mutaciones genéticas con probabilidad elevará el riesgo de cáncer (1). Cuando los nucleótidos se incorporan incorrectamente durante la replicación se produce la reparación por desapareado. Si alguna de las proteínas involucradas en este proceso se altera, la célula incrementa su tasa de mutaciones y su potencial de malignidad.

La primera gran evidencia de la implicación de un defecto de este tipo de reparación en la aparición del cáncer, surgió en 1993 con el estudio de pacientes con la forma más frecuente de cáncer hereditario de colon, denominada cáncer hereditario no polipósico de colon (HNPCC) (1). Los genes responsables de la HNPCC, MMR (Mismatch Repair Genes), están presentes en alrededor del 0.5 % de la población y representa del 5-8 % de todos los casos de cáncer de colon (1). Se han descrito 9 genes MMR en los mamíferos (MLH1, MLH3, PMS1-2 y MSH2-6) (11). Las proteínas MMR interactúan unas con otras para crear un código combinatorio de complejos que median distintas funciones. Además de su papel en la reparación, las proteínas MMR participan en mecanismos adicionales que podrían contribuir a la carcinogénesis, la más notable la apoptosis en respuesta al daño del ADN. Los modelos en animales sugieren que las mutaciones de MMR causan cáncer primariamente por dos mecanismos: 1. Las células adquieren mutaciones en componentes de vías de genes supresores críticos, que le permiten proliferar y 2. Las células no inician adecuadamente la apoptosis. No está claro si estos mecanismos operan de forma secuencial o concurrentemente en los diferentes tipos de células. Las proteínas MMR también contribuyen a suprimir la recombinación homóloga, lo que podría favorecer el proceso de la carcinogénesis (11). El genoma contiene gran cantidad de secuencias de ADN muy cortas y repetitivas, nombradas micros satélites. Los micro satélites de personas con HNPCC tienen  diferentes longitudes al de las células normales (1). La diferencia en las longitudes de las dos cadenas de ADN, genera una pequeña asa de ADN no apareado en el dúplex hijo, que normalmente es reconocido por el sistema de reparación. La variación en la secuencia de los micros satélites en estos cánceres hereditarios y en casos esporádicos, sugiere una deficiencia del sistema reparador de ADN. Los genes que contienen secuencias largas repetitivas en casos de HNPCC tienen afectado un gen del cromosoma 2p16 (hMSH2) y uno del cromosoma 3p21 (hMLH1) (5). Cuando estas mutaciones aparecen en genes supresores tumorales u oncogenes, las células elevan notablemente su riesgo de volverse malignas. De hecho, uno de los genes más vinculados al cáncer de colon, el gen APC, contiene una hilera de adenosinas que aparecen mutadas en cánceres de colon familiares (1).

GENES DE REPARACIÓN Y SÍNDROMES HEREDITARIOS

Además del HNPCC, algunos síndromes con predisposición al cáncer se deben a mutaciones en la línea germinal que inactivan genes reparadores de ADN como el xeroderma pigmentosum, el síndrome de Werner, el síndrome de Bloom y la ataxia telangectasia (5).

Xeroderma pigmentoso: El xeroderma pigmentosum (XP) es un raro síndrome recesivo con fotosensibilidad debido a defectos del mecanismo de reparación de ADN por excisión, en especial los dímeros de pirimidina inducidos por la luz ultravioleta (5).

Síndrome de Werner: Es un raro trastorno autosómico recesivo que se caracteriza por un envejecimiento prematuro y la aparición de tumores. El gen causante de la enfermedad es el WRN, como el gen del síndrome de Bloom (BS), codifica una helicasa ADN-ATP dependiente con dirección 3´à 5´, homóloga a la proteína RecQ de Escherichia coli. La proteína WRN interactúa con la proteína A multifuncional de replicación (RPA) y con TP53. La probable función fisiológica de WRN es su participación en la reconstitución de la estructura del genoma después del daño del ADN o la eliminación de estructuras aberrantes de ADN en la replicación (5).

Síndrome de Bloom: El BS es un progresivo trastorno autosómico recesivo caracterizado por una baja estatura, sensibilidad al sol, inmunodeficiencia, inestabilidad cromosómica y una fuerte predisposición al cáncer. Las células de los pacientes con BS muestran una alta incidencia de intercambios entre cromátidas hermanas. El gen responsable de BS, BLM, codifica una proteína de 1417 aminoácidos con homología estructural a las helicasas RecQ, que son proteínas con participación en la reparación y síntesis de ADN. Es probable que la BLM suprima la excesiva recombinación homóloga (5).

Ataxia telangiectasia: Los genes de reparación por desapareado no son los únicos implicados en el reconocimiento y reparación del ADN dañado, que se reconocen como responsables de síndromes con predisposición al cáncer. La ataxia telangiectasia (AT) es otro trastorno autosómico recesivo que afecta primariamente el sistema nervioso central (SNC) y el sistema inmune, caracterizado por degeneración cerebelar, inmunodeficiencia, sensibilidad a las radiaciones, anormalidades del ciclo celular, inestabilidad cromosómica y predisposición a las leucemias y los linfomas. El gen responsable de AT es ATM (AT mutated), con 66 exones se localiza en el cromosoma 11q22-23, está ampliamente expresado. Codifica una proteína con similitud estructural a algunas quinasas 3 de fosfatidilinositol, de levaduras y mamíferos, que están involucradas en el reconocimiento del daño del ADN y en el control del ciclo celular. Sin embargo, su dominio quinasa posee actividad de proteín quinasa en vez de fosfolípido quinasa. No se conoce bien el mecanismo de activación de ATM, aunque su actividad de proteína quinasa se incrementa dramáticamente cuando se rompe la doble cadena de ADN. La fosforilación directa de TP53 en la serina 15 es crítica para la actividad apoptósica de p53. El mecanismo de estabilización de TP53 es indirecto al activarse Chk2/hCds1 por ATM, los que fosforilan a TP53 en una serina 20 y se evita la degradación de TP53 por MDM2. Además de su papel en el paro del ciclo celular después de dañado el ADN, ATM está implicado en la maquinaria de reparación. En respuesta a la rotura de la doble hebra de ADN, ATM parece requerido para la activación de los complejos BRCA1/Rad51 y nibrina/Mrell/Rad50 (5).

CAMBIOS EPIGENÉTICOS EN EL CÁNCER

Las mutaciones de la línea germinal y más frecuentemente en células somáticas pueden causar el cáncer (12). Estas mutaciones, de forma anormal, favorecen la función de los oncogenes o producen pérdida de función de los genes supresores tumorales o afectan los genes de reparación del ADN. Sin embargo, durante décadas se ha cuestionado si la iniciación y progresión del cáncer, se debe sólo a mutaciones o a cambios epigenéticos, no provocados por alteraciones en la secuencia primaria de bases nitrogenadas del material genético. En fecha reciente se han confirmado ambos puntos de vista (12).

El término epigenético se refiere a un cambio heredable en el patrón de expresión genética, mediado por mecanismos diferentes a las mutaciones, por  modificaciones secundarias de los componentes de la cromatina (remodelado dela cromatina) y por modificaciones en el patrón de metilación del ADN (13) (14). Durante las décadas de 1980 y 1990 disminuyó considerablemente el interés en los cambios epigenéticos, al demostrarse una gran cantidad de cambios en la estructura primaria del ADN. Ahora este enfoque ha cambiado con la demostración del anormal silenciamiento de genes en las células tumorales que involucra la metilación de regiones promotoras de genes, donde comienza la transcripción. Un importante aspecto del mecanismo de metilación es que inactiva genes supresores del tumor (12).

METILACIÓN DEL ADN EN EL CÁNCER

En los últimos años se han reconocido patrones de metilación anormales en el cáncer, situación confusa pues virtualmente todos los tumores tienen tanto pérdida como ganancia de metilación (12). Durante la carcinogénesis las células sufren una amplio hipo metilación del genoma y una aberrante metilación de los islotes CpG. Las cadenas de señalización que dirigen estos cambios no se conocen bien (15). Ciertos genes en tumores humanos son dianas de la metilación alterada de la región promotora de los islotes CpG, lo que pudiera provocar el silenciamiento epigenético de genes supresores (15). La metilación aberrante de regiones reguladoras 5´ puede inactivar en los tumores, algunos genes supresores del crecimiento tumoral, que regulan la motilidad celular, la apoptosis y la angiogénesis y genes del sistema de reparación del ADN (14).

Pérdida de metilación: El papel de la demetilación global es menos conocido en la carcinogénesis. Recientes estudios han demostrado que la disminución global en el nivel de metilación del ADN se relaciona con la hipo metilación de secuencias repetidas, incremento de la inestabilidad genética, hipo metilación y activación de ciertos genes, que favorecen el crecimiento y el incremento del potencial invasivo y metastásico (14). Se han propuesto dos consecuencias de la pérdida de metilación en los tumores:

1.   Una débil represión de la transcripción en regiones normalmente silentes del genoma podría causar la expresión potencialmente dañina de genes virales insertados y de elementos repetitivos (12).
2.   La ausencia de metilación en estructuras nucleares diferentes a los genes, podría afectar la estabilidad funcional de los cromosomas en el cáncer. Las regiones pericentroméricas del cromosoma (cerca del sitio de inserción del huso mitótico) dependen de los niveles adecuados de metilación del ADN para su estabilidad y replicación. La inmunodeficiencia, síndrome de inestabilidad centromérica, un raro trastorno asociado en la mayoría de los pacientes, con mutaciones en la línea germinal de una de las enzimas de metilación del ADN, DNMT3b, presenta profundas alteraciones estructurales de las regiones pericentroméricas de ciertos cromosomas, afectadas de forma similar en el cáncer (12).

Ganancia de metilación: La metilación de islotes CpG en regiones promotoras se asocia con silenciamiento aberrante de la transcripción y es un mecanismo para la inactivación de genes supresores tumorales además de las mutaciones. Para la pérdida de la función, como definió Knudson se requiere la afectación de ambas copias del gen supresor (12).

La hipermetilación anormal del promotor puede tener el mismo efecto de una mutación en la región codificadora de un alelo del gen (primer golpe), el segundo golpe lo proporcionaría la pérdida de la otra copia. En los cánceres familiares, el cambio epigenético no produce el primer impacto, pero si puede causar el segundo.

El número de genes del cáncer que se afectan por cambios epigenéticos iguala o excede a los inactivados por las mutaciones. Muchos genes modificados por hipermetilación del promotor tienen función típicamente supresora del tumor como el gen VHL en el cáncer renal, el p16 y el MLH1 (12).

CONCLUSIONES

El cáncer es una enfermedad genética que afecta tres grupos de genes: los oncogenes, los genes supresores tumorales y los genes reparadores del ADN. La mayoría de los cánceres no son hereditarios porque se afecta el material genético de las células somáticas. La transformación de una célula normal en una célula maligna se debe a cambios genéticos o epigenéticos provocados por agentes químicos, carcinógenos físicos como las radiaciones y algunos virus.

Los oncogenes, derivados de genes normales que favorecen el crecimiento celular, los proto-oncogenes son dominantes; es decir, sólo se necesita la alteración de una copia del gen para que se produzca la transformación cancerosa.

Los genes supresores tumorales codifican proteínas que restringen la proliferación celular y evitan que las células se conviertan en malignas. Estos genes actúan de manera recesiva, pues ambas copias del gen deben delecionarse o mutarse para que se exprese el fenotipo canceroso.

Las alteraciones en los genes de reparación del ADN incrementan la tasa de las mutaciones en los genes y aumentan el riesgo de padecer de cáncer. Se requieren múltiples cambios en los genes para que se produzca el cáncer, lo que protege al organismo de esta enfermedad y explica su mayor incidencia en personas ancianas. En la actualidad se estén ensayando nuevas terapias contra el cáncer como la inmunoterapia, la terapia de genes, la inhibición de las proteínas promotoras del crecimiento y la reducción en la formación de nuevos vasos sanguíneos (16).

El conocimiento de la biología molecular del cáncer abre nuevos horizontes para la solución definitiva de esta enfermedad genética.


BIBLIOGRAFÍA

1.   Karp G. Cell and Molecular Biology. Concepts and Experiments. 3 edition. John Wiley and Sons, New York 2002: 671-702.
2.   Alberts B, Bray D, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P. Essential Cell Biology. An Introduction to the Molecular Biology of the Cell. Garland Publishing, New York 1998: 571-591.
3. Ríos Hernández M A, Hernández Menéndez M. Los genes supresores de tumores y el cáncer. Rev Cubana Oncol 2001; 17 (1): 65-71.
4.  Jaenissch R, Bird A.  Epigenetic regulation of gene expression:  how the genome integrates intrinsic and environmental. Nature Genetics 2003; 33 (3): 245-254.
5. Tobias ES, Black DM. The molecular biology of cancer. En: Emery and Rimoins. Principles and Practice of Medical Genetics. 4 edición, volumen 1, editores Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE, Korf BR. Churchill Livingstone, Edinburgh 2002: 514-570.
6. Weinberg RA. Oncogenes and Tumor Suppressor genes. CA Cancer J Clin
1994; 44 (3): 160-170.
7.        Chuaqui R, Cuello M, Emmert-Buck M. Inactivación de genes supresores de tumores en la carcinogénesis del cuello uterino. Rev Med Chile 1999; 127 (12): 1501-1512.
8.     Hirohashi S, Kanai Y. Cell adhesion system and human cancer     morphogenesis. Cancer Sci. 2003; 94 (7): 575-81.
9.     Jackson S P. Sensing and repairing DNA double-strand breaks.        Carcinogenesis 2002; 23 (5): 687-696.
10.   Futreal PA, Coin L, Marshall M, Down T, Hubbard T, Wooster R, Rahman N, Stratton MR. A census of human cancer genes. Nat Rev Cancer 2004; 4 (3): 177- 183.
11.   Chao EC, Lipkin SM. Molecular models for the tissue specificity of DNA mismatch repair-deficient carcinogenesis. Nucleic Acids Research 2006
34(3):840-852.
12.   Goffin J, Eisenhauser E. DNA methyltransferase inhibitors-state of the art. Annals of Oncology 2002; 13 (11): 1699-1716.
13.   Deroo BJ, Korach KS.  Estrogen receptors and human disease. J Clin Invest 2006; 116 (3): 561-570.
14.   Kisseljova NP, Kisseljov FL. DNA demethylation and carcinogenesis. Biochemistry (Mosc) 2005; 70(7): 743-52.
15.   Althaus FR. Poly (ADP-ribose): a co-regulator of DNA methylation? Oncogene 2005; 24 (1): 11-12.
16.   Kennedy RD, Quinn JE, Mullan PB, Johnston PG, Harkin DP. The role of BRCA1 in the cellular response to chemotherapy. J Natl Cancer Inst 2004; 96 (22): 1659- 68.


TABLAS

Tabla 1: Algunos oncogenes

Oncogén      Función del producto                  Ejemplo de tumor
Abl/bcr         Nueva proteína por fusión         Leucemia mielógena crónica
Af4/hrx         Fusión afecta producto del
factor de transcripción hrx        Leucemia aguda
gli                    Factor de transcripción               Glioblastoma
Akt-2             Proteín quinasa
serina/treonina                              Cáncer de ovario
alk                  Receptor tirosín quinasa             Linfoma
ALK/NPM     Nueva proteína de fusión           Linfoma de células grandes

Aml1              Factor de transcripción               Leucemia mieloide crónica
Aml1/mtg8  Nueva proteína de fusión           Leucemia aguda
Bcl-2, 3,6      Bloquea la apoptosis                    Leucemia y linfoma de células B
c-myc             Proliferación celular
y síntesis de ADN                           Leucemia, colon, estómago
dbl                  Factor de intercambio
de nucleótidos de guanina         Linfoma difuso de célula B
egfr                Tirosín quinasa                               Carcinoma de célula escamosa
erbB-2           Tirosín quinasa                               Mama, ovario, glándula salival
Ets-1              Factor de transcripción
de promotores                               Linfoma
gip                  Proteína G asociada
a membrana                                   Carcinoma de ovario
Hox 11          Sobreexpresión de
proteína de unión al ADN           Leucemia aguda de célula T
K-sam                        Receptor de factor
de crecimiento                               Leucemia mieloide
Lbc                 Factor de intercambio
de nucleótido de guanina           Leucemia mieloide
Int-2               Factor de crecimiento
de fibroblastos                               Carcinoma de mama
jun                  Factor de transcripción
para API                                          Sarcoma
KS3                 Factor de crecimiento                  Sarcoma de Kaposi
mas                Receptor de angiotensina           Carcinoma de mama
Mdm-2         Inhibidor de p53                            Sarcoma
MLH1             Reparación del ADN                     Cáncer colorrectal hereditario
mll                  Nueva proteína de fusión           Leucemia mieloide aguda
MLM              Codifica p16, regulador
negativo del crecimiento             Melanoma
MSH-2          Reparación del ADN         Cáncer colorrectal hereditario



Tabla 2: Ejemplos de genes supresores del tumor


Genes
Localización
Función de producto
Tumores
Síndrome hereditario

APC

5q21
Se une a beta catenina,
factor de transcripción

Colorrectal
Poliposis adenomatosa
familiar

BRCA1

17q21
Factor de transcripción
Reparación del ADN

Mama
Cáncer familiar de mama

BRCA 2

13q12-13
Factor de transcripción
Reparación del ADN

Mama
Cáncer familiar de mama
NF1
17q11
Activa GTPasa de Ras
Neurofibromas
Neurofibromatosis tipo 1
NF2
22q12
Une membrana al
citoesqueleto
Meningiomas
Neurofibromatosis tipo 2
MSH2
2p16
Reparación del ADN
Colorrectal
HNPCC
LH1
3p21
Reparación del ADN
Colorrectal
HNPCC
E-cadherina
CDH1
16q22.1
Molécula de adhesión
celular
Mama, colon
Cáncer gástrico familiar
difuso
INK4a
9p21
P16 inhibidor de Cdk
P19ARFestabiliza p53
Melanoma
Páncreas
Melanoma familiar
P53
17q13
Factor de Trascripción
Ciclo celular, apoptosis
Sarcomas
Linfomas
Síndrome de Li-Fraumeni
PTEN
10q23.3
PIP3 fosfatasa
Proteín tirosín fosfatasa
Mama, tiroides
Gliomas
Enfermedad de Cowden
RB
13q14
Se une a E2F
Retina
Retinoblastoma
VHL
3p26-p25
Regula elongación por ARN
polimerasa II
Riñón
Síndrome de von Hippel- Lindau
WT1
11p13
Factor de transcripción
Tumor de Wills
Tumor de Wills
MEN1
11q13
Represor transcripcional
Tumor de
páncreas
Neoplasia endocrina múltiple
1
DCC
18q21
Receptor transmembranal
en guía axonal vía netrinas
Colon
Delecionado en carcinoma
colorrectal


HNPCC: CÁNCER HEREDITARIO NO POLIPÓSICO DE COLON

Comentarios

Entradas populares de este blog

CONDILOMAS (VERRUGAS GENITALES). PERCY ZAPATA MENDO.

LOS RIESGOS QUE IMPLICAN EL SEXO ORAL

DERMATITIS DEL PAÑAL (ESCALDADURA EN EL BEBÉ). PERCY ZAPATA MENDO.