domingo, 16 de febrero de 2014

LA PESTE NEGRA. PERCY ZAPATA MENDO.

LA PESTE NEGRA

A mitad del siglo XIV, entre 1346 y 1347, detonó la mayor enfermedad infecciosa de peste de la historia de Europa, tan sólo parecida con la que asoló el continente en tiempos del emperador Justiniano (siglos VI-VII). Desde entonces, la peste negra se convirtió en una intrínseca compañera de viaje de la población europea, hasta su último brote a principios del siglo XVIII. Sin embargo, el mal jamás se volvió a exhibir con la virulencia de 1346-1353, cuando embebió la conciencia y la conducta de las gentes, lo que no es de extrañar. Por entonces había otras enfermedades endémicas que azotaban constantemente a la población, como la disentería, la gripe, el sarampión y la lepra, la más temida. Pero la peste tuvo un impacto terrible: por un lado, era un huésped impensado, desconocido y fatal, del cual se ignoraba tanto su origen como su terapia; por otro lado, afectaba a todos, sin distinguir estratos sociales o económicos. Quizá por esto último, porque no sólo afectaba a los más pobres ni se detenía ante los reyes, tuvo tanto eco en las fuentes escritas, en las que encontramos descripciones tan exageradas como apocalípticas.

Sobre el origen de las enfermedades contagiosas circulaban en la Edad Media explicaciones muy diversas. Algunas, heredadas de la medicina clásica griega, atribuían el mal a los miasmas, es decir, a la corrupción del aire provocada por la emanación de materia orgánica en descomposición, la cual se transmitía al cuerpo humano a través de la respiración o por contacto con la piel. Hubo quienes imaginaron que la peste podía tener un origen astrológico –ya fuese la aproximación de determinados planetas, los eclipses o bien el paso de cometas– o bien geológico, como producto de erupciones volcánicas y movimientos sísmicos que liberaban gases y efluvios tóxicos. Todos estos hechos se consideraban fenómenos sobrenaturales achacables a la cólera divina por los pecados de la humanidad.

El salto de las ratas a los hombres

Sólo en el siglo XIX se descolló la idea de un origen sobrenatural de la peste. El temor a un posible contagio a escala planetaria de la epidemia, que entonces se había extendido por amplias regiones de Asia, dio un fuerte impulso a la investigación científica, y fue así como los bacteriólogos Kitasato y Yersin, de forma independiente pero casi al unísono, descubrieron que el origen de la peste era la bacteria yersinia pestis, que afectaba a las ratas negras y a otros roedores y se transmitía a través de los parásitos que vivían en esos animales, en especial las pulgas (chenopsylla cheopis), las cuales inoculaban el bacilo a los humanos con su picadura. La peste era, pues, una zoonosis, una enfermedad que pasa de los animales a los seres humanos. El contagio era fácil porque ratas y humanos estaban presentes en graneros, molinos y casas –lugares en donde se almacenaba o se transformaba el grano del que se alimentan estos roedores–, circulaban por los mismos caminos y se trasladaban con los mismos medios, como los barcos.

La bacteria rondaba los hogares durante un período de entre 16 y 23 días antes de que se manifestaran los primeros síntomas de la enfermedad. Transcurrían entre tres y cinco días más hasta que se produjeran las primeras muertes, y tal vez una semana más hasta que la población no adquiría conciencia plena del problema en toda su dimensión. La enfermedad se exteriorizaba en las ingles, axilas o cuello, con la inflamación de alguno de los nódulos del sistema linfático acompañada de supuraciones y fiebres altas que provocaban en los enfermos escalofríos, rampas y delirio; el ganglio linfático inflamado recibía el nombre de bubón o carbunco, de donde proviene el término «peste bubónica». La forma de la enfermedad más corriente era la peste bubónica primaria, pero había otras variantes: la peste septicémica, en la cual el contagio pasaba a la sangre, lo que se manifestaba en forma de visibles manchas oscuras en la piel –de ahí el nombre de «muerte negra» que recibió la epidemia–, y la peste neumónica, que afectaba el aparato respiratorio y provocaba una tos expectorante que podía dar lugar al contagio a través del aire. La peste septicémica y la neumónica no dejaban supervivientes.

Su origen y posterior propagación

La peste negra de mediados del siglo XIV se extendió velozmente por las regiones de la cuenca mediterránea y el resto de Europa en pocos años. El punto de partida se situó en la ciudad comercial de Caffa (actual Feodosia), en la península de Crimea, a orillas del mar Negro. En 1346, Caffa estaba asediada por el ejército mongol, en cuyas filas se manifestó la enfermedad. Se dijo que fueron los mongoles quienes extendieron el contagio a los sitiados arrojando sus muertos mediante catapultas al interior de los muros, pero es más probable que la bacteria penetrara a través de ratas infectadas con las pulgas a cuestas. En todo caso, cuando tuvieron conocimiento de la epidemia, los mercaderes genoveses que mantenían allí una colonia comercial huyeron despavoridos, llevando consigo los bacilos hacia los puntos de destino, en Italia, desde donde se difundió por el resto del continente.

Una de las grandes cuestiones que se plantean es la velocidad de propagación de la peste negra. Algunos historiadores proponen que la modalidad mayoritaria fue la peste neumónica o pulmonar, y que su transmisión a través del aire hizo que el contagio fuera muy rápido. Sin embargo, cuando se afectaban los pulmones y la sangre, la muerte se producía de forma segura y en un plazo de horas, de un día como máximo, y a menudo antes de que se desarrollara la tos expectorante, que era el vehículo de transmisión. Por tanto, dada la rápida muerte de los portadores de la enfermedad, el contagio por esta vía sólo podía producirse en un tiempo muy breve, y su expansión sería más lenta.

Los indicios sugieren que la plaga fue, ante todo, de peste bubónica primaria. La transmisión se produjo a través de barcos y personas que transportaban los fatídicos agentes, las ratas y las pulgas infectadas, entre las mercancías o en sus propios cuerpos, y de este modo propagaban la peste, sin darse cuenta, allí donde llegaban. Las grandes ciudades comerciales eran los principales focos de recepción. Desde ellas, la plaga se transmitía a los burgos y las villas cercanas, que, a su vez, irradiaban el mal hacia otros núcleos de población próximos y hacia el campo circundante. Al mismo tiempo, desde las grandes ciudades la epidemia se proyectaba hacia otros centros mercantiles y manufactureros situados a gran distancia en lo que se conoce como «saltos metastásicos», por los que la peste se propagaba a través de las rutas marítimas, fluviales y terrestres del comercio internacional, así como por los caminos de peregrinación. Estas ciudades, a su vez, se convertían en nuevos epicentros de propagación a escala regional e internacional. La difusión por vía marítima podía alcanzar unos 40 kilómetros diarios, mientras que por vía terrestre oscilaba entre 0,5 y 2 kilómetros, con propensión a aminorar la marcha en estaciones más frías o latitudes con temperaturas e índices de humedad más bajos. Ello explica que muy pocas regiones se libraran de la plaga; tal vez, sólo Islandia y Finlandia.

A pesar de que muchos contemporáneos huían al campo cuando se detectaba la peste en las ciudades (lo mejor, se decía, era huir pronto y volver tarde), en cierto modo las ciudades eran más seguras, dado que el contagio era más lento porque las pulgas tenían más víctimas a las que atacar. En efecto, se ha constatado que la progresión de las enfermedades infecciosas es más lenta cuanto mayor es la densidad de población, y que la fuga contribuía a propagar el mal sin apenas dejar zonas a salvo; y el campo no escapó de las garras de la epidemia. En cuanto al número de muertes causadas por la peste negra, los estudios recientes arrojan cifras espeluznantes. El índice de mortalidad pudo alcanzar el 60 por ciento en el conjunto de Europa, ya como consecuencia directa de la infección, ya por los efectos indirectos de la desorganización social provocada por la enfermedad, desde las muertes por hambre hasta el fallecimiento de niños y ancianos por abandono o falta de cuidados.

Las estadísticas del horror

España pudo haber pasado de seis millones de habitantes a dos o bien dos y medio, con lo que habría perecido entre el 60 y el 65 por ciento de la población. Se ha calculado que ésta fue la mortalidad en Navarra, mientras que en Cataluña se situó entre el 50 y el 70 por ciento. Más allá de los Pirineos, los datos abundan en la idea de una catástrofe demográfica. En Perpiñán fallecieron del 58 al 68 por ciento de notarios y jurisperitos; tasas parecidas afectaron al clero de Inglaterra. La Toscana, una región italiana caracterizada por su dinamismo económico, perdió entre el 50 y el 60 por ciento de la población: Siena y San Gimignano, alrededor del 60 por ciento; Prato y Bolonia algo menos, sobre el 45 por ciento, y Florencia vio como de sus 92.000 habitantes quedaban poco más de 37.000. En términos absolutos, los 80 millones de europeos quedaron reducidos a tan sólo 30 entre 1347 y 1353.

Los brotes posteriores de la epidemia cortaron de raíz la recuperación demográfica de Europa, que no se consolidó hasta casi una centuria más tarde, a mediados del siglo XV. Para entonces eran perceptibles los efectos indirectos de aquella catástrofe. Durante los decenios que siguieron a la gran epidemia de 1347-1353 se produjo un notorio incremento de los salarios, a causa de la escasez de trabajadores. Hubo, también, una fuerte emigración del campo a las ciudades, que recuperaron su dinamismo. En el campo, un parte de los campesinos pobres pudieron acceder a tierras abandonadas, por lo que creció el número de campesinos con propiedades medianas, lo que dio un nuevo impulso a la economía rural. Así, algunos autores sostienen que la mortandad provocada por la peste pudo haber acelerado el arranque del Renacimiento y el inicio de la «modernización» de Europa.


Referencias

1.     Antoni Virgili. Universidad Autónoma de Barcelona, Historia NG nº 103

2.     La Peste Negra (1346-1353). La historia completa. Ole Benedictow. Akal, Madrid, 2011.


3.     Historia de las epidemias en España y sus colonias (1348-1919). José Luis Betrán. La Esfera de los Libros, Madrid, 2006.

HISTORIA CLÍNICA DE LINFOMA. PERCY ZAPATA MENDO.

HISTORIA CLÍNICA DE LINFOMA

Paciente varón, de 44 años de edad, raza mestiza, natural y procedente del norte del Perú, de raza mestiza, soltero, católico. Desde hace 2 años, se percata de la presencia una tumefacción en región parieto-occipital izquierda, indolora, fija, la cual al momento del examen, presenta 12 mm de diámetro. Además, presenta dolor tipo quemante en los miembros superiores e inferiores, a predominio del izquierdo. El paciente, que además es médico de profesión, atribuye estas molestias a una probable Neuropatía debida a un desbalance en sus niveles de azúcar en sangre, los cuales estuvieron ligeramente incrementados seis meses atrás. Refiere además, pérdida ponderal oscilante de unos 10 Kg, en tres ocasiones, desde hace 10 años, con intervalos de 3 a 5, con recuperación de peso entre dichos periodos.
Antecedentes:
·        Personales:
·        Hepatitis tipo A a los 8 años de edad.
·        Hipertenso desde hace 5 años atrás, controlado con dieta y tranquilizantes (Alprazolam).
·        Síndrome de Intestino Irritable, desde el año 2000.
·        Intolerante a la lactosa, desde 2002.
·        Artrosis del tipo mecánico, desde la edad de 18 años.
·        Faringoamigdalitis estreptocócica, en remisión desde hace 4 años atrás.
·        Familiares:
·        Padres vivos: Papá, referido sano en la actualidad, con antecedente de afección neumónica severa, resuelta completamente; Madre, hipertensa en tratamiento, y con migraña crónica desde hace 4 décadas. Ambos presentan artrosis por la edad (sus edades fluctúan en las 8 décadas). Hermanos: Sanos.
Examen Físico
Paciente en buen estado general, orientado en tiempo, espacio y persona, buen estado nutricional (índice de masa corporal: 23), pulcramente limpio, bien hidratado, buena ventilación espontánea y sin esfuerzo, con buen sentido del humor, a pesar que intuye a lo que se enfrentará.
Presión Arterial: 132/78 mmHg, Frecuencia cardiaca: 82 por minuto, Frecuencia Respiratoria: 18 por minuto; Temperatura corporal: 37,2ºC axilar.
Tórax con pecto excavatum derecho (mitad del pecho ligeramente hundido de nacimiento); no hay ruidos agregados.
Ruidos cardiacos rítmicos, regulares, de tonalidad media. No soplos.
Abdomen blando, depresible, Ruidos hidroaéreos incrementados en frecuencia: 18 por minuto; dolor en marco cólico a la palpación profunda.
Crépitos (crujidos) en articulaciones goniales (rodillas) bilaterales a la flexión y extensión. No tumefacciones. Dolor en dichas zonas al acuclillarse y ponerse erguido nuevamente.
Análisis:
·        15 de Octubre del 2013
Hemoglobina: 11,40 mg/dl;  Hematocrito: 33,80%;   
Hemograma: 13 200 leucocitos; Segmentados: 56 % y Linfocitos: 26,9 %.
Velocidad de sedimentación globular (es un marcador inespecífico, no relacionado con ninguna enfermedad en concreto, cuya elevación puede implicar procesos inflamatorios, infecciosos o neoplásicos. Por otra parte, sus valores son ampliamente variables por causa de factores múltiples aún mal establecidos, por ejemplo, se sabe que aumenta con la edad, por lo que su interpretación debe realizarse en el contexto de la clínica y del resto de pruebas analíticas. Existen tablas de valores normales máximos por edad y sexo, por ejemplo, para el caso específico de este caso, el valor no debe de exceder de los 10 mm por hora): 57 mm/ hora  
Glicemia: 89 mg/ dl;   Urea: 61   Creatinina: 1,4
Sodio: 138      potasio: 5,0      cloro: 102      Calcio: 9,6      Fósforo: 9,1    Magnesio: 2,4      Ácido Úrico: 7,7   
Triglicéridos: 269    Colesterol Total: 232    
Transaminasa Glutámico Oxalacética (un marcador inespecífico de lesión a nivel del corazón): 15     Transaminasa Glutámico Pirúvica un marcador inespecífico de lesión a nivel del hígado): 29    Amilasa en sangre (la amilasa es una enzima que ayuda a digerir los carbohidratos. Se produce en el páncreas y en las glándulas salivales. Cuando el páncreas está enfermo o inflamado, se libera amilasa en la sangre.): 15
Orina: Nada en especial.
·        09 de enero del 2014:
Las molestias en extremidades se han incrementado, al igual que la pérdida ponderal en unos 3 kilos más.
Hemoglobina: 10,4    Hematocrito: 30,8%     Plaquetas: 438 000    Hm: 13 039; (Segmentados 68,1 % y Linfocitos: 18,5 %)      VSG: 81 mm/h
Glicemia: 99    Urea: 86    Creatinina: 1,87    Sonio: 135   Potasio: 4,7     Calcio: 10,3     Ácido Úrico: 8,3   TGO: 18    TGP: 12
Marcadores tumorales: Antígeno Carcino Embrionario: 2,24   Alfa Feto Proteína: 1,44
Serologías: VHB (marcador para hepatitis B), VHC (marcador para hepatitis C), VHD (marcador para hepatitis D), HIV (Virus de la Inmunodeficiencia Humana), CMV (Citomegalovirus), VEB (Virus de Epstein Barr), Lúes, C. Burnetti: Todos Negativos.
Radiografía de Tórax: imágenes radiopacas en ambos campos pulmonares a manera de nódulos (como frijoles) dispersos.
TAC (Tomografía Axial Computadorizada) Toraco-abdominal (pecho y abdomen): Riñones aumentados de tamaño, con superficies rugosas, con lesiones hipo densas dentro del parénquima que se infiltran en el seno renal. Dx: Proceso linfoproliferativo.
Biopsia renal: Linfoma B de células grandes.
¿QUÉ ES UN LINFOMA?
Los linfomas son un tipo de enfermedades neoplásicas (tumorales) que afectan a los linfocitos, los cuales son células que forman parte de nuestro sistema inmune. Pese a que otros tipos de cáncer como el cáncer de pulmón, mama o colon pueden afectar en su extensión a los ganglios linfáticos, la característica de los linfomas es que se originan en ellos (in situ).
En general, el linfoma es un tipo de cáncer que se desarrolla cuando se produce un fallo en la forma de actuar de los linfocitos (células blancas de la sangre que ayudan a luchar contra las infecciones).
Este fallo provoca la creación de una célula anormal que se convierte en cancerosa. Al igual que el resto de linfocitos, los linfocitos cancerígenos pueden crecer en muchas partes del cuerpo, incluyendo los nódulos linfáticos, la médula ósea, la sangre, órganos diversos, etc.
Los linfomas se pueden dividir en dos tipos principales: el linfoma no-Hodgkin y el linfoma Hodgkin (o enfermedad de Hodgkin). Los linfomas no-Hodgkin pueden derivar de los linfocitos B o T. Los linfocitos forman parte de los glóbulos blancos de la sangre. Pueden ser de tipo B, que ayudan al organismo ante las infecciones mediante la producción de anticuerpos; o linfocitos T que nos protegen frente a los virus, hongos y bacterias. Así pues, los linfomas no-Hodgkin se dividen en linfomas de células B o T.
El sistema linfático es una parte importante del sistema inmune que juega un papel fundamental en la defensa del organismo frente a las infecciones y frente al cáncer. Existen dos tipos principales de linfocitos: células B y células T. Las células B ayudan a proteger al cuerpo de las bacterias, produciendo anticuerpos que las atacan y finalmente destruyen.
El origen de los linfomas no se conoce aunque algunos se han asociado a determinados virus, como el de Epstein-Barr, o bacterias. La incidencia de estas enfermedades ha aumentado en los últimos años.
En general el síntoma más común de presentación de un linfoma es la presencia de un bulto, que no suele ser doloroso, en cuello, axila o ingle; algunos pacientes pueden presentar fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso y cansancio, picor en la piel y manchas cutáneas de coloración rojiza. Se denomina síntomas B, a la presencia de pérdida de peso inexplicada mayor del 10% del peso corporal en los últimos seis meses, fiebre inexplicada superior a 38 grados centígrados y sudoración nocturna profusa (hasta empapar la ropa).
Linfoma difuso B de células grandes
El linfoma difuso de células grandes B (LDCBG) es el tipo más habitual de linfoma - aproximadamente entre el 30 y 50% del total de casos nuevos -.
Más de la mitad de los pacientes son mayores de 60 años, aunque puede aparecer a cualquier edad. La tasa de incidencia en Europa es de 3–4/100.000 habitantes año.  En el Perú, no existen cifras estadísticas precisas debido al subregistro y a la pobre cobertura de salud, especialmente en los casos de neoplasias. Cifras oficiales, refieren que ocurren anualmente alrededor de 42 mil nuevos casos de cáncer – de manera global, sin precisar el tipo - y fallecen aproximadamente 15 mil personas por esta enfermedad cada año. El 90% de los pacientes con cáncer que acuden al INEN llegan en estados avanzados de la enfermedad, hecho que hace más difícil su tratamiento y pronóstico.
Desde el punto de vista clínico, los pacientes presentan crecimiento rápido de masas ganglionares o extra ganglionares - en hasta el 40%: médula ósea, anillo de Waldeyer, testículo, etc. -. Se trata de una enfermedad con un comportamiento clínico agresivo pero curable.
Desde el punto de vista morfológico se caracteriza por la existencia de células grandes (el núcleo es al menos 2 veces el tamaño de un linfocito normal), con núcleo vesicular, citoplasma basófilo y un índice proliferativo medio/alto. Para el estadiaje y evaluación de la respuesta se precisan estudios analíticos y de imagen; el uso de la tomografía de emisión de positrones (PET) ha adquirido gran importancia. En los grupos de alto riesgo se realiza estudio del líquido cefalorraquídeo.
En la evaluación pronostica tiene gran importancia el Índice Pronóstico Internacional (IPI) y el IPI ajustado a la edad en pacientes jóvenes; en los pacientes tratados con R-CHOP - abreviatura del nombre de una quimioterapia combinada que se usa para tratar el linfoma no Hodgkin y el linfoma de células del manto, contiene los medicamentos rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina (hidroxidaunorubicina), sulfato de vincristina (Oncovin) y prednisona - la utilización de R-IPI (Revised International Prognostic Index) es mejor predictor. En el momento actual, y aunque la práctica tiene variaciones según los centros, las recomendaciones de tratamiento de la European Society for Medical Oncology (ESMO) son las siguientes:
·        Pacientes jóvenes de bajo riesgo (IPI ajustado a la edad = 0), sin enfermedad voluminosa. Quimioterapia CHOP (6-8 ciclos) combinada con Rituximab (6 dosis) cada 21 días. La consolidación con radioterapia no ha mostrado beneficio.
·        Pacientes jóvenes de bajo-intermedio riesgo (IPI ajustado a la edad = 1), o IPI de bajo riesgo (IPI ajustado a la edad = 0), con enfermedad voluminosa. Quimioterapia CHOP combinada con Rituximab (6 ciclos) cada 21 días, seguida de consolidación con radioterapia. También R-ACVBP (rituximab en dosis intensivas, doxorrubicina, ciclofosfamida, vindesina, bleomicina y prednisona).
·        Pacientes jóvenes de alto e intermedio-alto riesgo (IPI ajustado a la edad ≥2) No existe un estándar con suficiente eficacia, por lo que los pacientes deberían incluirse preferiblemente en ensayos clínicos. No obstante, el tratamiento más utilizado es la quimioterapia CHOP (6-8 ciclos) combinada con Rituximab (8 dosis) cada 14-21 días. La utilización de altas dosis de quimioterapia con trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) en primera línea es experimental. La profilaxis de la recaída en SNC es recomendable. La consolidación con radioterapia de los sitios abultados no ha probado beneficio.
·        Pacientes entre 60-80 años. La utilización de quimioterapia CHOP (8 ciclos) combinada con Rituximab (8 dosis) cada 21 días. Si se administra cada 14 días pueden ser suficientes 6 ciclos.
·        Pacientes mayores de 80 años. La utilización de quimioterapia R-miniCHOP (dosis reducidas de doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisona) podría producir resultados satisfactorios.
·        Profilaxis recaídas en SNC Tienen mayor riesgo de afectación de SNC los pacientes con intermedio-alto y alto riesgo, especialmente los que tengan afectado más de un sitio extra nodal, LDH elevada o afectación de senos paranasales, testicular o médula ósea. Tratamiento de las recaídas:
o   En pacientes menores de 65 años los esquemas de quimioterapia ESHAP (E: etopósido; SH: metilprednisolona; A: citarabina; P: cisplatino), DHAP (DH: dexametasona; A: citarabina; P: cisplatino), o ICE (Ifosfamida, Cisplatino, Etopósido), con la adición de Rituximab, seguidos de TPH podrían constituir un tratamiento adecuado.
o   En pacientes no aptos para TPH podrían utilizarse otros esquemas como el GEMOX (gemcitabina y oxaliplatino) que podrían combinarse con radioterapia.

REFERENCIAS
1.     Armitage JO. My treatment approach to patients with diffuse large B-cell lymphoma. Mayo Clin Proc. 2012 Feb; 87(2):161-71.

2.     Mounier N, El Gnaoui T, Tilly H, Canioni D, et al. Rituximab plus gemcitabine and oxaliplatin in patients with refractory/relapsed diffuse large B-cell lymphoma who are not candidates for high-dose therapy. A phase II Lymphoma Study Association trial. Haematologica. 2013 Nov; 98(11):1726-31.


3.     Pfreundschuh M. How I treat elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2010 Dec 9; 116(24):5103-10.

4.     Rosenwald A, Wright G, Chan WC, Connors JM, et al. The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma.N Engl J Med. 2002; 346 (25):1937-1947


5.     Sehn LH, Berry B, Chhanabhai M, Fitzgerald C, Gill K, et al. The revised International Prognostic Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the standard IPI for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. Blood. 2007 Mar 1; 109(5):1857-61.

6.     Sinha R, Nastoupil L, Flowers CR. Treatment Strategies for Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Past, Present, and Future. Blood Lymphat Cancer. 2012 Apr 19; 2012(2):87-98.


7.     Stein H, Warnke RA, Chan WC, Jaffe ES. Diffuse large B-cell lymphoma, not otherwise specified. En: Swerdlow SJ, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (Eds.). World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press. Lyon 2008: 233-237.


8.     The International Non-Hodgkin′s Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin′s lymphoma. N Engl J Med 1993; 329(14):987-994. Tilly H, et al. Diffuse large B-cell non-Hodgkin′s lymphoma (DLBCL): ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012; 23 Suppl 7:vii78-2.